Pesquisa avança no desenvolvimento de terapia para febre amarela

Considerada altamente segura, a vacina contra a febre amarela salva milhares de vidas anualmente, especialmente durante surtos da doença. No entanto, nem sempre a cobertura vacinal na população é total e há determinados grupos que não podem receber o imunizante por causa de possíveis reações adversas, como gestantes, idosos, pessoas com sistema imunológico debilitado ou que têm alergias a elementos do ovo (um dos compostos da vacina). Assim, a não imunização representa grave risco de vida. Sem medicamentos disponíveis contra o vírus, a taxa de óbitos fica entre 20% e 60% dos casos.

Transmitida por mosquitos silvestres, como Haemagogus janthinomys, febre amarela causou mais de 700 mortes na epidemia registrada entre 2016 e 2019 no Brasil (foto: Josué Damacena)

O desenvolvimento de uma terapia moderna contra a doença pode mudar esse cenário. Em ensaios com animais, um estudo, com participação do Instituto Oswaldo Cruz (IOC/Fiocruz), demonstrou a eficácia de anticorpos sintéticos contra a febre amarela. Em macacos rhesus, que desenvolvem a doença de forma muito semelhante aos seres humanos, os compostos testados conseguiram impedir o agravamento da infecção e prevenir as mortes. Divulgada na revista científica Science Translational Medicine, a pesquisa foi liderada por duas instituições americanas: Universidade de Saúde e Ciência do Oregon e Universidade George Washington. O trabalho contou também com a participação da Universidade de São Paulo (USP), além de outras instituições internacionais.

“É um resultado muito importante porque demonstra que os anticorpos são eficazes num modelo altamente suscetível”, afirma a pesquisadora Myrna Bonaldo, chefe substituta do Laboratório de Medicina Experimental e Saúde do IOC/Fiocruz. Segundo a cientista, a próxima etapa do trabalho deve ser a fabricação de um lote de anticorpos, seguindo procedimentos de boas práticas de fabricação, para a realização de testes em humanos. “Se a eficácia for confirmada, será um tratamento muito importante para os casos de febre amarela grave, em que aproximadamente metade dos pacientes vai a óbito. Pode ser uma ferramenta terapêutica para salvar muitas pessoas”, completa Myrna.

Ação contra o vírus circulante no Brasil

Os anticorpos sintéticos, chamados de anticorpos monoclonais, são produzidos em laboratório. Essas moléculas reproduzem a estrutura dos anticorpos produzidos pelo corpo humano para combater microrganismos invasores. No caso dos anticorpos testados, as moléculas foram produzidas após os cientistas mapearem 1,2 mil anticorpos produzidos pelo sistema de defesa de pessoas vacinadas contra a febre amarela.

Para chegar aos melhores compostos, o estudo começou com uma triagem de 37 moléculas. Nos Estados Unidos, elas foram testadas contra o vírus vacinal, uma versão atenuada do vírus africano da febre amarela, usada na fabricação da vacina desde os anos 1930. Também foram avaliadas contra uma linhagem isolada de um paciente do Senegal em 1965. Capaz de causar doença, essa linhagem é rotineiramente utilizada em pesquisas.

Os cinco anticorpos mais eficazes para neutralizar esses vírus foram enviados para o Laboratório de Medicina Experimental e Saúde do IOC, no campus da Fiocruz, no Rio de Janeiro. No local, as moléculas foram testadas por Myrna e pela pesquisadora Lidiane Raphael contra três linhagens isoladas a partir de casos registrados em surtos recentes no Brasil, sendo um caso no Rio Grande do Sul, em 2008; um no Rio de Janeiro, em 2016; e um em Goiás, em 2017.

No IOC, pesquisadores confirmaram que anticorpos monoclonais selecionados são capazes de bloquear vírus da febre amarela circulantes no Brasil (foto: Josué Damacena)

A etapa foi importante porque, em um estudo anterior, os cientistas tinham observado que anticorpos ativos contra o vírus vacinal e linhagens africanas podem ser menos eficazes contra os vírus brasileiros, que pertencem à linhagem sul-americana. Na ocasião, os pesquisadores identificaram mutações no genoma dos patógenos brasileiros, que alteram a estrutura da partícula viral, dificultando a ação de alguns anticorpos.

Felizmente, na avaliação dos anticorpos sintéticos selecionados, os resultados foram positivos. As cinco moléculas conseguiram bloquear o vírus circulante no Brasil. “A vacina funciona muito bem porque ela induz um repertório de anticorpos. Então, mesmo que alguns atuem menos contra os vírus brasileiros, outros fornecem proteção. Mas, para desenvolver uma terapia, precisamos de anticorpos capazes de atuar isoladamente contra os diferentes vírus. Foi isso que identificamos”, comentou Myrna. 

Proteção contra doença grave

A partir dos resultados em laboratório, duas moléculas seguiram, então, para os ensaios em animais, realizados nos Estados Unidos. Os primeiros testes foram realizados com hamsters, considerados como modelos para estudo da doença. Com o sucesso da terapia nos roedores, foram conduzidos ensaios em macacos, que são afetados pela febre amarela de forma parecida com os seres humanos.

Os dois anticorpos testados foram efetivos. Todos os dez macacos tratados sobreviveram à infecção e nenhum apresentou danos no fígado – órgão altamente afetado pelo vírus. A presença do vírus da febre amarela no sangue dos primatas também se tornou indetectável. 

Durante a realização dos testes, dois macacos não receberam o tratamento e foram considerados como controles. Além disso, os pesquisadores incluíram, no grupo controle, dados de seis primatas, que tinham sido infectados utilizando os mesmos métodos em um estudo anterior. Dessa forma, minimizaram o uso de animais na pesquisa, respeitando critérios éticos. 

Confirmando a gravidade da febre amarela na ausência de tratamento, nesse grupo de oito animais, sete desenvolveram doença grave. Para os autores do estudo, os resultados indicam que os anticorpos monoclonais testados podem salvar vidas e devem seguir para o desenvolvimento clínico de uma terapia, com testes em seres humanos.

Avanço biotecnológico 

Os anticorpos monoclonais são um tipo de medicamento moderno. O primeiro tratamento desse tipo chegou ao mercado em 1986, sendo usado para reduzir a chance de rejeição de órgãos transplantados. Demorou para que outras moléculas fossem produzidas, mas a partir dos anos 2000, o número de formulações disponíveis se tornou cada vez maior. Em 2021, a agência reguladora de medicamentos dos Estados Unidos aprovou o centésimo remédio desse tipo.

A maior parte dos anticorpos monoclonais já aprovados mira o tratamento do câncer. Algumas formulações são voltadas para doenças infecciosas. Durante a pandemia de Covid-19, por exemplo, anticorpos monoclonais foram desenvolvidos para combater o Sars-CoV-2. Os remédios também são usados contra a inflamação nos casos graves da doença.

Embora tenham grande potencial, os anticorpos sintéticos trazem um desafio: o alto custo de produção. Neste contexto, os autores da pesquisa apontam que, além do risco de morte, casos graves de febre amarela podem levar a quadros de hepatite fulminante. Em 2018, cinco transplantes de fígado foram realizados em São Paulo por causa da doença.

Os cientistas dizem que, considerando os custos nos Estados Unidos, a produção inicial dos anticorpos custaria o equivalente ao valor de dez transplantes. “É um produto caro, mas o preço é viável para um fármaco. Com o incremento nessa área nos últimos anos, ainda mais após a Covid-19, produzir um anticorpo monoclonal é muito mais viável hoje do que era há dez anos”, diz Myrna.

Importância da vacinação

Na última epidemia registrada no Brasil, entre 2016 e 2019, cerca de 2,2 mil casos foram registrados e 759 pessoas morreram. Myrna destaca que a baixa cobertura vacinal alimentou a epidemia, contribuindo para o grande número de mortes.

Fabricada por Bio-Manguinhos/Fiocruz, a vacina da febre amarela é oferecida gratuitamente pelo SUS (foto: Rodrigo Méxas/Fiocruz Imagens)

“Existe a vacina. Ela é extremamente eficaz e continuará sendo a principal medida contra a febre amarela mesmo com o desenvolvimento de uma terapia”, ressalta a pesquisadora, acrescentando que o tratamento visa ampliar o arsenal contra a doença.

“Além dos casos de pessoas que, por algum motivo, não se vacinaram, a doença pode irromper numa área nova, onde não havia recomendação de uso da vacina. Também existem alguns indivíduos que desenvolvem uma resposta imune menos duradoura após a vacinação. Nesses casos, a disponibilidade da imunoterapia é muito interessante”, enumera Myrna.

A vacina da febre amarela é oferecida gratuitamente pelo Sistema Único de Saúde (SUS) e recomendada, pelo Ministério da Saúde, em todo o território brasileiro. As crianças devem receber a primeira dose aos nove meses e um reforço aos 4 anos. Todo adulto que ainda não recebeu a vacina ou foi vacinado antes dos cinco anos deve se vacinar.

O imunizante é contraindicado apenas para pessoas com alergia grave a ovo e com imunidade reduzida, como pessoas que vivem com HIV e têm contagem de células CD4 menor que 350, que estão em tratamento com quimioterapia ou radioterapia, que possuem doenças autoimunes ou fazem tratamento com imunossupressores.